El cambio que se percibe a simple vista con mucha facilidad es el nuevo conjunto óptico de 2 luces, aunque las formas de los diodos de iluminación de día mantienen el efecto de 4 unidades, un rasgo que caracteriza a la Clase E desde la década de los 90.
La versión Avantgarde tiene la estrella de la marca ubicada al centro de la parrilla. Las luces traseras cambiaron en la distribución interna, pero conservan la forma. Los paragolpes fueron actualizados, mientras que en el interior se ha incluido un nuevo volante y un reloj análogo entre las salidas de aire centrales.
Tomando como base la premisa del manejo inteligente, Mercedes-Benz incluye dispositivos que se comparten con la futura generación de la Clase S.
En la base del espejo retrovisor tiene una cámara multipropósito con una visión de hasta 50 metros delante del auto, esta sirve para informar a los sistemas de seguridad sobre la presencia de autos al frente, peatones y señales de tránsito, entre otros.
El Mercedes-Benz Clase E 2013 cuenta con alerta de colisión frontal, frenado automático y el sistema Attention Assist.